Проектирование установки по получению Миелосана

Миелосан (Бусульфан) — противораковый химиотерапевтический препарат, также доступный под торговыми названиями Bosulfax и Miller. Препарат классифицируется как алкилирующий агент, который связывает алкильную группу с молекулой ДНК, тем самым предотвращая репликацию ДНК. Алкилирующие препараты наиболее активны в фазе покоя клеток. Таким образом, они являются неспецифическими препаратами клеточного цикла. Они широко используются в лечении хронического миелогенного лейкоза, а также рака яичников. 

Благодаря своим алкилирующим свойствам миелосан оказывает негативное влияние на ДНК клеток, обладая большей делительной способностью. По этой причине он оказывает наибольшее влияние на тестикулярные сперматогонии. 

Миелосан имеет множество побочных эффектов, и они встречаются более чем у 30% больных, в том числе уменьшение числа форменных элементов крови, тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, запоры, язвы во рту и горле, головная боль, потемнение слизистых оболочек, кожа, выпадение волос, повреждение яичек и нарушения оплодотворения. 

Миелосан как препарат не был утвержденным для лечения до тех пор, пока не были уменьшены его побочные эффекты [3]. Противораковые препараты при химиотерапии оказывают токсическое побочное действие, что может быть связано с их взаимодействием с обычными препаратами, вводимыми пациенту путем системного введения [4,5].  В результате медицинских протоколов и анализа научной литературы данный препарат требует дополнительной разработки, усовершенствование производства для уменьшения токсичности и предотвращения многих опухолевых болезней.

Целью выпускной квалификационной работы является – технологические расчеты параметров установки производства Миелосана производительностью 2 тонны.

Задачи работы:

1) Проанализировать научную литературу по заданной теме;

2) Рассмотреть физико-химические и токсилогические свойства Миелосана;

3) Изучить фармококинетику и фармокадинамику;

4) Изучить синтез Миелосана;

5) Рассмотреть технологическую схема получения Миелосана;

6) Произвести технологические расчеты;

7) Сделать заключение по работе.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физико-химические и токсилогические свойства Миелосана

1.1.1 Физические свойства Миелосана

Миелосан представляет собой бифункциональный алкилирующий агент, химически известный как бусульфан, Диметансульфонат 1,4-бутандиола. Молекулярная формула миелосана: CH₃SO₂O(CH₂)₄OSO₂CH₃ с молекулярной массой 246 г/моль. 

Миелосан для инъекций поставляется в виде прозрачного, бесцветного, стерильного раствора в однодозовых флаконах по 10 мл для внутривенного введения после разбавления. Каждый флакон содержит 60 мг бусульфана в N,N-диметилацетамиде (DMA), 3,3 мл и полиэтиленгликоль 400, NF 6,7 мл. Растворимость миелосана в воде составляет 0,1 г на л, а pH миелосана для инъекций, разбавленного примерно до 0,5 мг на мл миелосана в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций или 5% растворе декстрозы для инъекций. Как рекомендовано для инфузии pH разбавителя используется и колеблется от 3,4 до 3,9.

Таблица 1 – Химические свойства миелосана

1.1.2 Фармококинетика Миелосана

Бусульфан обладает высокой липофильностью и легко проникает через клеточную мембрану. Он интенсивно метаболизируется и менее 2% выводится почками в неизмененном виде. Мембранные переносчики бусульфана не выяснены. Бусульфан в основном метаболизируется в печени глутатион-s-трансферазами (GST). GSTA1 является преобладающей изоформой GST, катализирующей метаболизм бусульфана, тогда как GSTM1 и GSTP1 также играют определенную роль. Конъюгант бусульфана с глутатионом преобразуется в конъюгат с цистеином посредством меркаптуратного пути, включающего сначала -глутамилтрансферазу (GGT), а затем дипептидазу/цистеинилглициназу (DPEP). Конъюгат цистеина может впоследствии подвергаться ферментативному элиминированию, опосредованному цистатионин-гамма-лиазой (CTH), что приводит к образованию тетрагидротиофена (THT), NH4+ и пирувата. Затем THT может быть окислен либо цитохромом P450 (CYP), либо флавинсодержащей монооксигеназой (FMO), образуя дополнительные метаболиты сульфолан и 3-гидроксисульфолан. Альтернативно, цистеиновый конъюгат может быть ацетилирован N-ацетилтрансферазой (NAT).

1. Ellis, L.D.; Rorrer, N.A.; Sullivan, K.P.; Otto, M.; McGeehan, J.E.; Román-Leshkov, Y.; Wierckx, N.; Beskham, G.T. Chemical and Biological Catalysis for Plastics Deconstruction, Recycling, and Upcycling.  Catal.2021, 4, 539–556.
2. Estahbanati, M.R.K.; Kong, X.Y.; Eslami, A.; Soo, H.S. Current Developments in the Chemical Upcycling of Waste Plastics Using Alternative Energy Sources. ChemSusChem2021, 14, 4152–4166.
3. Beghetto, V.; Sole, R.; Buranello, C.; Al-Abkal, M.; Facchin, M. Recent Advancements in Plastic Packaging Recycling: A Mini-Review. Materials2021, 14, 4782.
4. Wang, C.; El-Sepelgy, O. Reductive depolymerization of plastics catalyzed with transition metal complexes.  Opin. Green Sustain. Chem.2021, 32, 100547.
5. Hou, Q.; Zhen, M.; Qian, H.; Nie, Y.; Bai, X.; Xia, T.; Rehman, M.L.U.; Li, Q.; Ju, M. Upcycling and catalytic degradation of plastic wastes. Cell Rep. Phys. Sci.2021, 2, 100514.
6. Kumar, S.; Singh, E.; Mishra, R.; Kumar, A.; Caucci, S. Utilization of Plastic Wastes for Sustainable Environmental Management: A Review. ChemSusChem2021, 14, 3985–4006.
7. Chen, H.; Wan, K.; Zhang, Y.; Wang, Y. Waste to Wealth: Chemical Recycling and Chemical Upcycling of Waste Plastics for a Great Future. ChemSusChem2021, 14, 4123–4136.
8. Qin, Z.-H.; Mou, J.-H.; Chao, C.Y.H.; Chopra, S.S.; Daoud, W.; Leu, S.-Y.; Ning, Z.; Tso, C.Y.; Chan, C.K.; Tang, S.; et al. Biotechnology of Plastic Waste Degradation, Recycling, and Valorization: Current Advances and Future Perspectives. ChemSusChem2021, 14, 4103–4114.
9. Kikuzaki, H.; Miyajima, Y.; Nakatani, N. Phenolic glycosides from berries of Pimenta dioica.  Nat. Prod., 2008,71(5), 861-865.
10. Wang, Z.D.; Mo, Y.; Chiou, C.L.; Liu, M. A simple preparation of 2,3,4,6-tetra-o-acyl-gluco-, galacto- and mannopyranoses and relevant theoretical study. Molecules, 2010, 15(1), 374-384.
11. Синтетические химико-фармацевтические препараты. / Рубцов М., Байчиков А. ‒ М: Медицина, ‒ 328 с.
12. А.А. Иозеп [и др.]. Химическая технология фармацевтических субстанций : учебное пособие. СПб. : Лань, 2016. ‒ 384 с.
13. Масленников И. Г. Основы проектирования производств органического синтеза : учебное пособие. СПб. : СПбГТИ(ТУ), 2015. ‒ 132 с.
14. Основы конструирования и расчета химико-технологического и природоохранного оборудования: справочник. Т.2. / А. С. Тимонин. Калуга : Издательство Н. Бочкаревой, 2002. ‒ 1030 с
15. Физико-химические и огнеопасные свойства органических химических соединений: справочник [в 2 кн.] / Г.Т. Земский. ‒ М : ФГУ ВНИИПО МЧС России, 2009. Кн.1 ‒ 502 с
16. Примеры и задачи по курсу процессов и аппаратов химической технологии. / Павлов К. Ф., Романков П. Г., Носков А. А. ‒ М.: Альянс, 2006. ‒ 576 с