Танжерская болезнь

Актуальность исследования. Болезнь Танжера или гипоальфалипопротеинемия  является одной из наиболее тяжелых форм семейного дефицита липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Считается, что болезнь Танжера присутствует при рождении, но возраст постановки диагноза может сильно варьироваться (от младенчества до 7-го десятилетия) из-за характера симптомов.

Танжерская болезнь или  анальфалинопротеинемия относится к наследственным заболеваниям обмена липидов, и относится к группе метаболических заболеваний, характеризующихся повышенным/пониженным уровнем определенных липидов и липопротеинов в плазме из-за: их повышенного синтеза, снижения катаболизма, снижение синтеза (ЛПВП) некоторые нарушения которых являются атерогенными.

Болезнь Танжера также относят к категории орфанных заболеваний – патологии подобного рода встречаются не чаще, чем один случай на сто тысяч человек.

Заболевание характеризуется тяжелым дефицитом или отсутствием в плазме ЛПВП, аполипопротеина А-I  и накоплением сложных эфиров холестерина во многих тканях по всему организму. Это расстройство первоначально было названо в честь места, в котором оно было впервые обнаружено, – острова Танжер в Чесапикском заливе. Позже болезнь получила дополнительную характеристику, поскольку было обнаружено больше людей, страдающих этим заболеванием в других районах Соединенных Штатов и по всему миру. Болезнь Танжера - редкое заболевание, в мире выявлено около 100 случаев заболевания. Больше случаев, скорее всего, не диагностировано.

С болезнью Танжера люди живут в среднем до 50-60 лет. Но этот факт не является весомым аргументом для отказа от лечения. Падение зрения вплоть до слепоты, боли в селезенке и печени, увеличение объема живота и постоянные проблемы с дыханием способны основательно снизить качество жизни.

Целью работы явилось определение механизма развития болезни Танжера, ее рисков и последствий.  В соответствии  с целью в работе были поставлены следующие задачи:

-   рассмотреть историю открытия заболевания;

-    изучить этиологию и патогенез;

- проанализировать клиническую картину заболевания и методы диагностики;

-  оценить научные исследования данной патологии, которые ведутся, а также охарактеризовать методику лечения и прогноз.

Объектом исследования является танжерская болезнь.

Предметом работы становится исследование этиологии и патогенеза заболевания.

В работе использованы современные исследования как российских, так и зарубежных авторов.

1. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
   

В 1959 году пятилетний мальчик по имени Тедди Лэйрд, живший на острове Танжер (Виргиния), попал в больницу с сильно увеличенными желто-оранжевыми миндалинами, которые затем были удалены хирургическим путем. С предварительным диагнозом синдром Ниманна-Пика мальчик был направлен в Национальный институт рака США. В институте доктор Дональд Фредриксон (Donald Fredrickson) заинтересовался этим случаем и посчитал, что диагноз мальчика неверен. В 1960 году он вместе с доктором Авиоли, лечившим Тедди, поехал на остров Танжер для дальнейшего обследования. Доктор Фредриксон обнаружил подобные симптомы у сестры Тедди, а также выявил очень большое количество «пенных» макрофагов не только в миндалинах, но и в других клетках, в том числе в селезенке и костном мозге. Во время второго путешествия на остров доктор обнаружил у обоих детей очень низкий уровень ЛПВП. Все это, вместе взятое, стало базой для открытия новой генетической болезни, которую назвали в честь острова Танжер.
Таким образом,  в 1960 году Фредриксон и его коллеги описали заболевание у двух молодых братьев и сестер с острова Танжер в Чесапикском заливе.

Они описали состояние с очень низким уровнем ХС ЛПВП в плазме, умеренно повышенным уровнем триглицеридов и сниженным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

У пациентов наблюдалось легкое помутнение роговицы, гепатоспленомегалия и миндалины оранжевого цвета.

Насыщенные холестерином макрофаги были обнаружены в их миндалинах, костном мозге, нервах и гладкомышечных клетках.

В 1985 году Фрэнсис и Орам, а также Шмитц и Ассманн отметили, что болезнь Танжера (ТД) - это нарушение внутриклеточного мембранного трафика.

В 1998 году хромосомный локус (9q31) для TD был идентифицирован Рустом и Ассманом.

В 1999 году была выявлена геномная организация и генетический дефект.

В 1999 году сообщалось о функции транспортера ABCA в оттоке клеточного холестерина в виде фосфолипида в ЛПВП и аполипопротеин А1.

В конце 1999 года три разные исследовательские группы сообщили, что различные мутации в ABCA1 могут вызывать гомозиготную болезнь Танжера.

В 2000 году три различные исследовательские группы подтвердили, что мутации в гене ABCA1 вызывают болезнь Танжера

1. Ассманн Г. Инфузия липопротеинов высокой плотности и частичный обмен плазмы при болезни Танжера// Клин Инвест, №8 – 2018.
2. Беттчер А. Ген, кодирующий АТФ-связывающий кассетный транспортер 1, мутирует при болезни Танжера/А.Беттер – Женева, 2019 – С.75
3. Биохимия наследуемых нарушений метаболизма. Избранные разделы. - М.: Издательство СПбГУ, 2017. – С.156
4. Блохина А.В. Липидная клиника как эффективная модель профилактической медицины. / А.В. Блохина, А.И. Ершова, А.Н. Мешков, А.С. Лимонова, В.И. Михайлина и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2021. — Т. 17. — № 1. — С. 4-10.
5. Брукс-Уилсон А. Мутации в ABC1 при болезни Танжера и семейном дефиците липопротеинов высокой плотности/А.Брукс-Уилсон –Женева, 2015 – С.78
6. Бруссо Я. Новые мутации в гене, кодирующем АТФ-связывающую кассету 1, в четырех разновидностях болезни Танжера//Липидная резолюция №41, 2020
7. Ван С. ABCA1 и зарождающийся биогенез ЛПВП//Биофакторы, №41 – 2019
8. Вержес Б. Семейный дефицит ЛПВП из-за выраженного гиперкатаболизма нормального апоА-I//Артериосклеротический тромб.-2017
9. Ершова А.И. Вторичные гиперлипидемии: этиология и патогенез. / А.И. Ершова, Д.О. Аль Раши, А.А. Иванова, Ю.О. Аксенова, А.Н. Мешков. // 274 Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 24. — № 5. — С. 74- 81.
10. Захарова Е.Ю. Массовый скрининг на наследственные болезни: ключевые вопросы. / Е.Ю. Захарова, В.Л. Ижевская, Г.В. Байдакова, Т.А.Иванова, О.В. Чумакова и др. // Медицинская генетика. — 2017. — Т. 16. — № 10. — С. 3- 13.
11. Зинченко Р.А. Основные методологические подходы к выявлению и диагностике моногенных наследственных заболеваний и проблемы в организации медицинской помощи и профилактических программ. / Р.А. Зинченко, С.И. Куцев, О.Ю. Александрова, Е.К. Гинтер. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2019. — Т. 27. — № 5. — С. 865-877.
12. Косеки М. Нарушение секреции инсулина у четырех пациентов с болезнью Танжера с мутациями ABCA1/М.Косеки, Мацуяма А, Накатани К, Инагаки М, Накаока Х, Кавасе Р  - Токио, 2018
13. Масленникова Г.Я. Профилактика неинфекционных заболеваний как возможность увеличения ожидаемой продолжительности жизни и здорового долголетия. / Г.Я. Масленникова, Р.Г. Оганов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2019. — Т. 18. — № 2. — С. 5-12.
14. Мешков А.Н. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца: современное состояние проблемы. / А.Н. Мешков, Н.В. Щербакова. // Consilium Medicum. — 2018. — Т. 18. — № 12. — С. 22-26.
15. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в России во второй половине ХХ столетия: тенденции, возможности профилактики, перспективы. / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова. // Кардиология. — 2016. — Т. 40. — № 6. — С. 4-8.
16. Рейнхарт У.Х. Гемолитическая анемия при анальфа-липопротеинемии (болезнь Танжера): морфологические, биохимические и биофизические свойства эритроцитов// Гематолология, Германия, №72. - 2016
17. Ремали А.Т. Человеческий АТФ-связывающий кассетный транспортер 1 (ABC1): геномная организация и идентификация генетического дефекта в исходном родственнике болезни Танжера/А.Т. Ромали. – США:Natl Acad Sci, 2018 – С.96
18. Руст С. Отнесение болезни Танжера к хромосоме 9q31 с помощью стратегии исключения графической связи/С.Руст, Вальтер М., Функе Х., фон Экардштейн А, Каллен П. – Женева, 2016 – С.97
19. Сампьетро Т. Изображения в сердечно-сосудистой медицине. Болезнь Танжера при тяжелом прогрессирующем заболевании коронарных и периферических артерий/Т.Сампьетро, Пунтони М, Бигацци Ф, Пеннато Б, Сбрана Ф, Дал Пино Б – Милан; ЦИРКУЛЯЦИЯ № 108.812164. PMID 19470903. - 2019
20. Сидонец И.В. Генетические аспекты диагностики в профилактической медицине. / И.В. Сидонец, А.Н. Мешков. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2017. — Т. 13. — № 4. — С. 75-80.
21. Скворцов В. В. Клиническая эндокринология. Краткий курс. Учебно-методическое пособие / В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко. - М.: СпецЛит, 2017. – С.188.
22. Степанов В.А. Эволюция генетического разнообразия и болезни человека. / В.А. Степанов. // Генетика. — 2018. — Т. 52. — № 7. — С. 852-864.
23. Ферранс В.Дж. Патология танжерской болезни. Световое и электронно-микроскопическое исследование//Клинические патологии, №78 - 2018
24. Хлебус Э.Ю. Показатели липидного спектра и генетические маркеры, ассоциированные с уровнем окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности. / Э.Ю. Хлебус, А.Н. Мешков, В.З. Ланкин, А.А Орловский., А.В. Киселева и др. // Российский кардиологический журнал. — 2019. — Т. 22. — № 10. — С. 49-54.
25. Хупер А.Дж. Новая бессмысленная мутация ABCA1, R1270X, при болезни Танжера, связанной с нераспознанной склонностью к кровотечениям/ Робертсон К., Нг Л., Каттампаллил Дж.С., Латчем Д., Уиллшер П.С. – США, 2018
26. Шефер Э.Дж., Блюм К.Б., Леви Р.И.//Метаболизм аполипопротеинов липопротеинов высокой плотности при болезни Танжера/  Английский медицинский журнал, №41- 2020
27. Шмитц Г. Болезнь Танжера: нарушение движения внутриклеточных мембран/Г.Шмитц, Ассман Г., Робенек Х., Бреннхаузен Б. Прок/ Natl Acad Sci, США, 2018 – С.85