Особенности хранения препаратов производных фенотиазина

После обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина (ФНТ) было синтезировано большое число веществ, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным и антиаритмическим действием.

Производные фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные, антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие. Особое внимание вызывает выраженное фотосенсибилизирующее действие производных фенотиазина. Отравления производными фенотиазина (бытовые и суицидальные, медицинские ошибки) нередко приводят к летальным исходам.

Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко в сочетании с другими лекарственными веществами (барбитуратами, производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и др.).

Именно поэтому изучение производных фенотиазина является темой актуальной и своевременной, в частности условий его хранения.

1. Классификация производных фенотиазина

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероциклатиазина и двух ядер бензола (рис. 1).

Фенотиазин представляет собой одну из самых важных и перспективных групп лекарственных веществ в современной фармации и фармакологии.

Как лекарственные средства наибольший интерес представляют производные фенотиазина, в которых атом водорода у «N» замещен алкиламиноалкильными или алкиламиноацильными радикалами.

Они являются нейролептиками с седативным эффектом, усиливая действие снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих средств.

Кроме того, они обладают антигистаминной активностью, холинолитическим действием и др. фармакологическими свойствами (сердечно-сосудистым, антиаритмическим) [10, с. 53-54].

К 60-м годам XX века зарубежными и отечественными учеными (М.Н. Щукиной, А.П. Сколдиновым, С.В. Журавлевым, Н.В. Савицкой) было синтезировано множество замещенных производных фенотиазина, ряд которых нашел применение в медицинской практике как эффективные средства, действующие на резко возбужденных больных, снижая у них чувство тревоги, страха, рассеянности (аминазин, пропазин и др.). Это были так называемые большие транквилизаторы - нейролептические средства.

Применение этих препаратов открыло новую эру в лечении психических заболеваний.

Таким образом, по химической структуре и характеру выраженного фармакологического действия производные фенотиазина можно разделить на две группы.

К первой из них следует отнести 10 - алкипроизводные фенотиазина: промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, обладающие нейролептическими и противогистаминным действием, а ко второй - 10 - ацилпроизводные фенотиазина: морацизин, этацизин, которые эффективны при лечении сердечно - сосудистых заболеваний.

N-замещенные аминоалкильные производные можно разделить на следующие группы:

1. Диалкиламиноалкил производные фенотиазина (пропазин, аминазин, дипразин и др.)
2. Препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперазина (трифтазин, френолон, этапиразин, фторфеназин и др.).
3. Препараты, содержащие в боковой цепи цикл пиперидина (тиоридазин и др.).

Первая группа нейролептиков обладает сильными затормаживающими свойствами и отчетливым начальным гипнотическим действием. Эти препараты имеют преимущественно антихолинергические свойства и оказывают слабо выраженное действие на экстрапирамидную систему. Основные представители этой группы: хлорпротиксен и хлорпромазин.

Вторая группа препаратов характеризуется тем, что гипнотический эффект является главным образом результатом их антихолинергического действия. Они быстро купируют выраженные продуктивные психопатологические синдромы шизофрении, такие, как галлюцинации, сопровождающиеся психомоторным возбуждением [6, с. 212].

Следует помнить, что побочные явления неврологического характера, вызываемые этой группой препаратов, плохо поддаются лечению антипаркинсоническими средствами, так как последние потенцируют их антихолинергический эффект. К препаратам этой группы относятся: бутирилперазин, перазин, клопентиксол, метилперидол.

В третью группу входят главным образом трифлуорометилированные препараты фенотиазина и тиоксантена: флуфеназин, трифлуперазин, флупентиксол, а также дериват бутирофенона флоропипамид (Dipiperon). На вегетативную нервную систему препараты этой группы действуют преимущественно антиадренергически.

Даже в малых дозах они оказывают антипсихотический эффект, а побочные явления легко устраняются антипаркинсоническими средствами. К четвертой группе относятся препараты, которые обладают слабо выраженным начальным снотворным эффектом, но оказывают сильное антипсихотическое (антишизофреническое) действие.

В малых дозах они повышают болезненно сниженную активность у больных и устраняют шизофреническую заторможенность. Этот эффект бывает синхронен с гиперкинето-гипертоническими экстрапирамидными проявлениями и экситомоторными кризами. Наиболее распространенные представители этой группы - галоперидол, тиопроперазин (мажептил).

Приведенные ниже краткие замечания имеют цель несколько расширить знания о действии нейролептиков и о выборе медикаментов.

Группа производных фенотиазина имеет следующие особенности:

а) из препаратов с алифатической боковой цепью применяется хлорпромазин, который, кроме отчетливо выраженного затормаживающего эффекта, обладает и антипсихотическим действием как при острых, так и при хронических формах шизофрении;

б) из препаратов с пиперидиновой боковой цепью при шизофрении с депрессивными чертами используется тиоридазин, однако препарат этот непригоден при острых и тяжелых формах психоза;

в) препараты с пиперазиновой боковой цепью имеют большое значение при лечении шизофрении. Они обладают сильным антипсихотическим действием и слабым затормаживающим эффектом.

Как подчеркивает Г. Я. Авруцкий, благодаря этим свойствам данные препараты особенно эффективны при состояниях, характеризующихся торпидностью психопатологических проявлений: при вяло текущих параноидных процессах, при вербальном галлюцинозе, кататоническом ступоре, апатико-абулических состояниях.

Положительный лечебный результат описан и при маниоподобных синдромах (Kielholz). Трифлуперазин имеет особый тропизм к галлюцинаторно-параноидным синдромам. Тиопроперазин обладает сильно выраженным растормаживающим действием и поэтому применяется при кататонных и гебефренных вариантах ядерной формы шизофрении.

Метафеназин (френолон) оказывает стимулирующее действие с тимолептическим оттенком, что позволяет использовать его при депрессивно-параноидных синдромах. Ив. Темков и сотр. обнаружили подобные свойства и у флуфеназина, который применяется при апатико-абулических состояниях.

Для обнаружения посторонних примесей используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ). Допустимое содержание примесей устанавливают по количеству, расположению, размеру, и интенсивности пятен на хроматограмме в сравнении со свидетелями. Из возможных примесей в препаратах ГФ XIII допускает сульфаты, тяжелые металлы и фенотиазин в пределах эталонов. Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина являются солями сильных минеральных кислот и органических азотистых оснований [5, с. 54].      

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.08.10 № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств».
2. «СП 3.3.2.1120-02 Санитарно-эпидемиологиеские требования к условиям транспортировки, хранению и отпуску гражданам МИБП, используемых для иммунопрофилактики, аптечными учреждениями и учреждениями здравоохранения».
3. «СП 3.3.2.1248 - 03 Условия транспортировки и хранения медицинских иммунобиологических препаратов».
4. СП 3.3.2.2329-08 - Изменения и дополнения №1 к санитарно­эпидемиологическим правилам «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов. СП 3.3.2.1248-03».
5. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский [и др.] // М.: Химия, 2010. - 464 с.
6. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд, испр. - М: ГЭОТАР - МЕДИА, 2012. - 640с.
7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия в 2-х ч; учебное пособие, 4-е изд, перераб и доп. - М: МЕД-прес - информ., 2012. - 640 с.
8. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов. - М.: Универсум Паблишинг, 2012. - 531 с.
9. Государственная Фармакопея Российской Федерации - 13-е изд. Том 1/ http: //www. femb. ru/feml
10. Жуков, О.И. Метод определения аминазина в биологическом материале с помощью ВЭЖХ / О.И. Жуков, В.В. Купчиков // Хим. - фармац. журн. – 2013. - Т.32. - N 10. - С.53 - 54.
11. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иванский - М.: Высшая школа, 2010. - 560 с.
12. Калетина, Н.И. Токсикологическая химия / Н.И. Калетина, М.: "ГЭОТАР", 2011. - 1015 с.
13. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. -М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - 1200 с.
14. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2011. - 1206 с.