Способы преодоления несовместимостей лекарственных и вспомогательных веществ в лекарственных формах для внутреннего и наружного применения

Актуальность и проблема исследования. Исследование совместимости лекарственных (ЛВ) и вспомогательных (ВВ) веществ является не только важным, но и обязательным этапом при разработке ле­карственных форм (ЛФ). Совместимость ЛВ и ВВ (drug-excipient compatibility) должна быть обоснована в документах, подаваемых для регистрации лекарст­венных препаратов в CTD формате в разделе 3.2.P.2.1.1[1]. От того, как правильно и быстро выбраны ВВ, зависят финансовые затраты и сроки разработки ЛФ. Исследованию совместимости ЛВ и ВВ посвящены сотни публикаций. Тем не менее до сих пор нерешенными остаются важные проблемы, связанные с этой темой. Прежде всего отметим существенное противоречие: с одной стороны, как несовместимые рассматривают та­кие ВВ, которые могут химически взаимодействовать с ЛВ или между собой, а с другой – известны оригинальные препараты, в состав которых входят ЛВ и ВВ, способные к химическому взаимодействию (бисопролол, кардиомагнил и др.). То есть терминология, связанная с исследованием совместимости ЛВ и ВВ требует уточнений. Важной проблемой остается не­достаточная надежность оценки совместимости ЛВ и ВВ, особенно в случае твердых ЛФ; это приводит к до­полнительным затратам времени и финансов при раз­работке ЛФ. В литературе почти не уделяется внима­ние вопросам, связанным с прогнозированием совмес­тимости ЛВ и ВВ.

      Цель исследования – рассмотреть способы преодоления несовместимостей лекарственных и вспомогательных веществ в лекарственных формах для внутреннего и наружного применения.

      Исходя из поставленной цели, сформулируем следующие задачи исследования:

      1) рассмотреть применение вспомогательных веществ при формировании лекарственных форм;

2) проанализировать особенности исследования совместимости ЛВ и ВВ с использованием стрессовых экспериментов и хроматографических методов анализа;

          3) охарактеризовать основные черты исследования совместимости ВВ и ЛВ с использованием термических методов анализа и калориметрии;

          4) рассмотреть характерные особенности исследования совместимости ЛВ и ВВ с использованием стрессовых экспериментов и спектральных методов анализа;

          5) проанализировать особенности исследования совместимости ВВ и ЛВ с использованием факторного и дисперсионного анализа;

6) рассмотреть известные типы и примеры потенциально несовместимых веществ, важные для прогноза потенциальной несовместимости ВВ и ЛВ в разрабатываемых препаратах.

Глава 1. Применение вспомогательных веществ при формировании лекарственных форм

Изучение вопроса показывает, что при производстве лекарственных средств используется большое количество наименований вспомогательных веществ и еще больше их производных и смесей. Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, однозначно необходимые для производства лекарственного препарата. Поэтому к их качеству как составных элементов лекарственной формы должны, на наш взгляд, применяться более высокие, фармакопейные требования, они должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС, в крайнем случае ФСП. Регламентация качества вспомогательных веществ различными специальными ГОСТами или ОСТами предполагает приемлемую степень качества для определенных технических и пищевых целей, но не для использования в производстве медикаментов. Для производства лекарственных средств, стандартом, на наш взгляд, могут служить только фармакопейные требования к качеству вспомогательных веществ. Многие вспомогательные вещества включены в такие национальные фармакопеи, как Российская (ГФ ХIII), Европейская (Eur. Ph.), Британская (Br. Ph.), США (USP), Японская (JP), однако этого количества вспомогательных веществ явно недостаточно. Отдельные вспомогательные вещества внесены в общеизвестные национальные справочники: Physician’s Desk Reference, Vidal, Handbook of Pharmaceutical Excipients и др. В ряде стран разработаны и действуют национальные руководства по регулированию производства, дистрибуции и обеспечения качества вспомогательных веществ на фармацевтических рынках зарубежных стран. Так, в Государственный Реестр Лекарственных Средств Российской Федерации включено относительно незначительное число наименований вспомогательных веществ к общему количеству веществ, широко применяющихся в качестве вспомогательных при производстве лекарственных препаратов. Изучение вопроса показывает, что в России не в полной мере ведется национальная номенклатура вспомогательных веществ и не всегда прописаны нормативные требования к их качеству и контролю как субстанций, применяемых в производстве лекарств.

Заслуживает внимания и проблема того, что не везде разработан порядок регулирования и обращения вспомогательных веществ на фармацевтическом рынке производителей лекарств. Некоторые международные фармацевтические организации, такие как ICH, IPEC, FDA предложили отнести вспомогательные вещества наряду с фармацевтическими субстанциями к особой категории веществ «для фармацевтического применения» и осуществлять контроль их качества по соответствующим фармакопейным требованиям. Но практика показывает, что большая часть вспомогательных веществ, применяемых производителями лекарственных средств, по-прежнему продолжает контролироваться по ГОСТ и ТУ, в которых не указывается возможность применения данного вещества в фармацевтическом производстве.

Следует понимать, что стандартом для фармацевтического производства является Фармакопея. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности, пока не выяснилось, что эти вещества способны в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ. Это влияние может выражаться в усилении действия лекарственных веществ или снижении их активности, приводить к порче или изменять характер действия под влиянием комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и других причин.

15 источников